高流动性群体(HMG)基因与癌症：采访约翰霍普金斯大学医学院的琳达·雷萨尔博士

　　

　　面试公司April Cashin-Garbutt, MA(编辑)

　　基因在迄今为止研究的所有侵袭性癌症中都高度表达。这些基因编码高迁移率A族(HMGA)蛋白。换句话说，这些基因提供了产生HMGA蛋白所必需的遗传“密码”。

　　HMGA蛋白被称为“高迁移基团”蛋白，因为它们很小，在实验室中用于分离蛋白质的聚丙烯酰胺凝胶中移动迅速(因此是高迁移基团)。

　　它们是染色质重塑蛋白，因为它们与细胞核(或核染色质)中的DNA和其他蛋白质结合，改变其结构并调节其他基因的表达。

　　HMGA蛋白家族与其他HMG蛋白不同，因为它们具有“at钩”DNA结合域，有助于在富含at的区域与染色质结合。

　　我们实验室的工作表明，HMGA蛋白在许多细胞通路中起着“主调节蛋白”(或关键调节蛋白)的作用，这些通路是侵袭性癌细胞入侵、转移或扩散到远处部位所需要的。我们还发现它们对正常的胚胎干细胞功能很重要。

　　许多对正常胚胎发育很重要的基因在出生后也会被重新激活，导致异常的癌细胞生长。事实上，胚胎发育所需的几个关键特性似乎被癌细胞“劫持”了，这些特性可能使癌细胞逃避治疗并扩散到远处的部位。

　　干细胞的定义特性包括:1)无限自我更新，或无限繁殖的能力;2)可塑性，或形成身体不同组织的能力。

　　这些特性对于正常的发育是必不可少的，而在癌症中，这些特性被扭曲并被用来促进它们的生长和扩散到远处的部位。

　　例如，正常胚胎干细胞成长为成熟生物体所需要的无限自我更新，使癌细胞能够以不受控制的方式增殖。

　　新出现的证据还表明，干细胞可塑性的特性使一个部位的癌细胞能够改变形状、移动性和其他特征，这使得它们能够侵入血管，移动到远处的部位，然后在这些远处的部位扎根并形成转移性肿瘤，由此这个过程再次开始。

　　干细胞的其他特性，包括解毒酶和通道蛋白的高表达，可以将毒素排出细胞，有助于保护胚胎干细胞在发育过程中免受毒性暴露。然而，这些特性也可以使癌细胞避免化疗的毒性作用。

　　因此，癌细胞共有的干细胞特性引发了一种观点，即癌细胞可以作为扭曲的胚胎干细胞或正常胚胎干细胞的“邪恶双胞胎”发挥作用。

　　我开始在丹尼尔·内森博士的实验室研究HMG基因。虽然内森斯博士因与沃纳·阿伯(Werner Arber)和汉密尔顿·史密斯(Hamilton Smith)一起发现限制性内切酶而获得了诺贝尔生理学或医学奖，但当我1992年以霍普金斯大学初级教员的身份加入他的实验室时，他的团队正在研究由生长因子激活的基因。

　　毫不奇怪，许多被生长因子激活并调节正常细胞生长的基因在癌症中变得“过度活跃”，并导致癌症的发展。我在内森实验室的第一个项目是研究基因是如何被调控的。

　　HMGA1是由生长因子激活的“延迟早期”基因之一。这些基因遵循由生长因子启动的基因(即早期基因)的初始波。

　　在克隆了该基因上游的调控区域后，我发现它被另一种强有力的致癌蛋白或“癌蛋白”cMYC蛋白激活。这表明HMGA1在癌症中也很重要。

　　在我自己的实验室里，我开始探索HMGA1诱导的特性，并发现它在细胞和小鼠模型中也作为一种有效的癌蛋白起作用。

　　HMGA1在胚胎干细胞、成体干细胞(如血液干细胞或肠道干细胞)和迄今为止研究的所有侵袭性癌症中高度表达已经变得很清楚。总之，这些发现表明，它在正常发育和癌症中都起着重要作用。

　　我们最近的研究表明，我们可以使用遗传工具来抑制这种基因，这反过来又会导致癌细胞发生戏剧性的变化或“重新编程”，使其变成一个看起来和生长更像正常细胞的细胞。

　　我的团队的工作重点是了解当这种蛋白质在癌细胞中被“激活”时，它是如何诱导异常的癌症生长的。我们已经确定了许多被HMGA激活的途径，这些途径产生了对癌细胞至关重要的特性，也被称为癌细胞的标志。同样，我们正在探索HMGA1在正常干细胞中的功能。

　　HMGA基因家族包括和两个基因。Like，在胚胎发生和正常胚胎干细胞以及一些成体干细胞(肠干细胞)中也高度表达。

　　该基因在培养细胞中具有相似的、强效的致癌特性，在侵袭性癌细胞中也过表达，尽管基因和蛋白质表达研究表明，它在癌症中不太常见过表达。

　　例如，我们小组的工作发现，在>90%的胰腺导管腺癌中，HMGA1蛋白水平较高，而高HMGA1与分化状态差和生存率降低有关。

　　相比之下，HMGA2蛋白水平仅在约40-50%的胰腺导管腺癌中升高。高水平还与分化不良和淋巴结转移相关，这是疾病晚期的标志。

　　在我们的研究中，胰腺肿瘤倾向于具有高水平的HMGA1或HMGA2，这表明胰腺细胞只需要这些蛋白质中的一种就能成为侵袭性癌细胞。

　　虽然在癌症的易位中都发现了和，但易位事件似乎在良性间充质肿瘤中更常见。其他HMG蛋白部分共享“高迁移基团”的名称，但在结构性质和功能上有所不同。

　　在这项研究中，我们使用有效的遗传工具来“关闭”侵袭性乳腺癌细胞中的HMGA1。然后，我们研究了HMGA1沉默后癌细胞的外观和行为发生了什么变化。

　　我们还研究了HMGA1在侵袭性乳腺癌细胞中调控的基因和分子途径。

　　我们发现，关闭HMGA1会导致癌细胞的外观和行为发生巨大变化。“重新编程”的细胞从细长的纺锤形癌细胞变成了丰满的立方体癌细胞;正常上皮细胞的特征。

　　我们还发现了癌细胞行为的惊人变化，包括癌细胞快速生长的停止。重新编程的细胞不再具有侵袭性，它们失去了许多癌细胞的特性，包括在软琼脂试验中作为菌落生长的能力。在临床前小鼠模型中，它们不再形成可能扩散到远处的肿瘤。

　　关闭HMGA1也阻断了癌症干细胞的特性，比如生长为三维球体的能力。此外，沉默HMGA1会消耗肿瘤启动细胞，因为当将相对少量的癌细胞注入小鼠的乳腺脂肪垫时，肿瘤不再形成。

　　我们还发现HMGA1调控了许多在正常胚胎干细胞或发育过程中表达的基因。特别是，胚胎在原肠形成过程中从上皮细胞向间充质细胞转变时表达的基因也受到HMGA1的调控。

　　原肠胚形成是发生在正常发育早期的一个过程，一个小的、对称的细胞集合(囊胚)组织成一个3层的、不对称的结构。这些发现再次支持了癌症干细胞的行为与失调的正常干细胞相似的假设。

　　我们现在正在寻找阻断这种蛋白质功能的治疗方法。

　　我们也试图阻断HMGA1下游的通路。例如，我们知道HMGA1诱导编码该酶的基因的表达，这种表达可以被阿司匹林或更特异性的COX-2抑制剂(称为COXibs)等抑制剂阻断。

　　在我们的实验模型中，我们发现这些药物损害了HMGA1诱导的肿瘤的生长。同样，经常服用这些药物的人患多种肿瘤的几率也较低。

　　我们还使用了STAT3蛋白的抑制剂，这是另一个下游HMGA1靶点，在癌症中很重要。

　　我们的主要工作是开发阻断该基因的药物，并更好地了解其在正常干细胞、癌症干细胞和癌症中的作用。我们对开发新技术特别感兴趣，例如纳米颗粒，以提供HMGA1抑制剂。

　　由于这种蛋白在肿瘤进展中起主要调节作用，并且在所有侵袭性肿瘤中高度表达，我预测它将成为癌症治疗的重要靶点。

　　我们关于HMGA1基因的论文和我们的研究已经发表，可以通过pubmed或Google Scholar网络搜索获得。

　　Resar博士是国际公认的高迁移率A组(HMGA)蛋白在癌症和干细胞中的作用的开创性研究。

　　雷萨尔博士是第一个发现基因作为强致癌基因发挥作用的人，一篇描述这项工作的开创性论文发表在杂志的STRIKE出版物上，该出版物引用了具有重要意义的论文。

　　她的实验室还设计了第一个转基因小鼠模型，证明HMGA1致癌。利用这个模型和其他模型，Resar博士继续阐明了HMGA在人类癌症中调节的分子机制。这项工作很重要，因为HMGA1是所有侵袭性人类癌症和胚胎干细胞中富集的关键转录因子。

　　她目前是约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所的医学和肿瘤学副教授。

　　在过去的21年里，除了来自私人来源的资助，包括美国癌症协会和白血病和淋巴瘤协会，Resar博士还获得了美国国立卫生研究院的持续资助。她在该领域发表了57多篇论文。

　　由于她的发现，Resar博士获得了许多著名奖项，包括美国癌症协会的研究学者奖(2001年)以及白血病和淋巴瘤协会的研究学者奖(2005年)。

　　她还获得了Alex’s Lemonade Stand Foundation颁发的创新者奖(2008年和2010年)，以表彰她在癌症研究方面的成熟研究人员。她现在是该组织的科学顾问委员会成员。

　　为了表彰她在这一领域的开创性贡献，Resar博士还获得了ConCERN基金会癌症研究奖(1998年)、J.P. McCarthy基金血病研究发展奖(2008年)、马里兰干细胞研究基金探索性奖(2008年、2009年、2011年)、儿童癌症研究协会奖(2011年)和儿童白血病研究协会(2013年)。

　　他还服务于白血病和淋巴瘤协会、国防部、亚历克斯柠檬水站基金会、英国医学研究委员会和意大利卫生部的研究部门。

　　此外，她是编辑委员会的成员。2013年，她受邀参加了美国国家癌症研究所著名的杰出科学家讲座研讨会。

　　1982年，她在威斯康星大学(University of Wisconsin)获得本科学位，并于1986年获得威斯康星医学院(medical College of Wisconsin)的荣誉医学学位。

　　她在约翰霍普金斯大学医学院完成了儿科培训，并获得了血液学肿瘤学临床和研究奖学金。

　　1992年，她获得了美国临床肿瘤学协会青年研究员奖，并被招募到约翰霍普金斯大学医学院。

　　Resar博士是儿科血液学/肿瘤学的董事会认证，她在约翰霍普金斯医院的血液学诊所任职。